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一周“药”闻“药”你好看

2019-03-13 22:41

  以利妥昔单抗(rituximab)为基础的免疫化学治疗改善了滤泡性淋巴瘤患者的结局,obinutuzumab是第二代抗CD20单克隆抗体。一项纳入1202例未治的晚期滤泡性淋巴瘤患者的随机对照研究,比较了以obinutuzumab为基础和以rituximab为基础的两种治疗方案,结果显示,中位随访34.5个月后,预设的期中分析发现obinutuzumab组的疾病进展、复发和死亡风险显著低于rituximab组[预估3年无进展生存(PFS)率为80.0%对73.3%],独立审查PFS和其他时间事件终点时也得到类似结果;两组反应率相似(88.5%对86.9%)。3~5级不良事件(74.6%对67.8%)和严重副反应(46.1%对39.9%)在obinutuzumab组更多见;不良事件导致死亡的发生率在两组间相似(4.0%对3.4%);输液相关事件最为常见。

  该研究表明,以obinutuzumab为基础的免疫化疗和维持治疗较以rituximab为基础的治疗可带来更长的PFS期,但重度不良事件也相对更为常见。

  药物说明:人源化抗CD20单克隆抗体,主要用于——① 联合苯丁酸氮芥(chlorambucil)用于初治的慢性淋巴细胞白血病(CLL);② 联合苯达莫司汀(bendamustin)用于滤泡性淋巴瘤的二线治疗。

  两条黑框警告——① 有乙肝病毒(HBV)感染病史的患者,使用该药可能引起乙型肝炎再激活;② 进行性多灶性白质脑病(PML),由病毒感染引起一种严重脑病,可致残或致死,使用该药期间若出现意识模糊、语言表达或行走障碍、头晕、失去平衡、视力障碍等症状时需警惕PML。

  一项随机、开放标签、国际Ⅲ期研究(AFFINITY研究)在多西他赛经治的转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者中,对比评价了以卡巴他赛和强的松为基础联合或不联合custirsen是否能提高患者总生存(OS)。

  研究共纳入635例(custirsen组317例,对照组318例)患者,中位随访时间分别为28.3个月和29.8个月,结果显示,两组中位OS期未见显著差异(14.1个月对13.4个月),不良预后的亚组分析也未见两组的OS差异(11.0个月对10.9个月);最常报告的3级以上不良事件为中性粒细胞减少(22%对20%)、贫血(22%对16%)、乏力(7%对6%)、衰弱(5%对3%)、骨痛(5%对2%)和发热性中性粒细胞减少(5%对3%);治疗30天内两组分别有27例和17例患者死亡,其中与治疗相关者为7例和8例。

  基于此,研究者认为在卡巴他赛和强的松基础上增加custirsen并未给mCRPC患者带来生存获益,卡巴他赛联合强的松仍然是这类患者在多西他赛化疗后进展的标准治疗。

  药物说明:第二代高度特异的反义寡核苷酸,可抑制抗凋亡蛋白凝聚素(clusterin)的产生,后者可上调对化疗的应答反应从而导致治疗抵抗。

  在Ⅱ期研究(J Clin Oncol. Aug. 2010)中,custirsen联合多西他赛较多西他赛单独治疗mCRPC带来了6.9个月的OS期延长,且50%的患者得到12周以上持续的疼痛缓解,随后先后启动Ⅲ期研究SYNERGY(custirsen/多西他赛vs.多西他赛)和AFFINITY(custirsen/卡巴他赛/强的松vs.卡巴他赛/强的松),并基于这两项研究先后在2012年和2014年获得FDA快速审核资格(Fast Track designation),但是两项研究结果均未达到预期(SYNERGY:中位OS期为23.4个月对22.2个月,p=0.42),仅在SYNERGY研究的不良预后亚组分析中可见3个月的中位OS期延长(17个月对14个月,永利国际p=0.0026)。

  另有一项custirsen在NSCLC中的研究(ENSPIRIT)正在进行,相关数据尚未披露。

  晚期肉瘤患者预后较差,能够改善OS的治疗选择不多,化疗和靶向治疗只能在短期内控制疾病进展。美国一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期双队列研究评估了pembrolizumab在晚期软组织肉瘤或骨肉瘤患者的安全性和活性。

  纳入标准为:软组织肉瘤(≥18岁)或骨肉瘤(≥12岁),组织学显示为转移性或外科不可切除的局部晚期肉瘤,已接受三线系统抗肿瘤治疗,至少有一处可测量的病变(RECIST v1.1),以及至少有一处可行活检的病变。所有患者每三周静脉注射pembrolizumab(200 mg)治疗。结果显示,最终有84例患者接受治疗(两个疾病队列各42例),其中80例出现可评价的治疗反应(各40例)。中位随访17.8个月,有18%(7/40,未分化多形性肉瘤4例、脂肪肉瘤2例、滑膜肉瘤1例)的软组织肉瘤组患者和5%(2/40,骨肉瘤1例、软骨肉瘤1例)的骨肉瘤患者出现客观反应;最常见的3级及以上不良事件在骨肉瘤组为贫血、淋巴细胞计数减少、活化部分凝血活酶时间延长、血小板计数减少,软组织肉瘤组为贫血、淋巴细胞计数减少、活化部分凝血活酶时间延长;治疗诱发的严重不良事件(SAE)发生率分别为12%(骨肉瘤组)和10%(软组织肉瘤组)。

  药物说明:人源化单克隆IgG4抗体,直接对抗人细胞表面受体PD-1,具有免疫检查点抑制潜能和抗肿瘤活性。目前已获FDA批准的适应证包括晚期黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、经典霍奇金淋巴瘤(HL)、局部晚期或转移性尿路上皮癌、微卫星高度不稳定性(MSI-H)肿瘤、经FDA批准的检测方法确定PD-L1表达阳性的复发性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部腺癌。

  日本一项开放标签、剂量递增的Ⅰ期研究在采用标准方案难治的乳腺癌、胃癌及胃食管结合部癌患者(不考虑HER状态)中,对trastuzumab deruxtecan(DS-8201)的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性进行了分析。

  初始剂量从0.8~8.0 mg/kg,1个周期(21天)后评价剂量限制性毒性,每3周治疗一次直至出现不可接受的毒性反应或疾病进展。研究于2015年8月28日~2016年8月26日共纳入24例患者,0.8 mg/kg、1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、8.0 mg/kg剂量组各3例,5.4 mg/kg、6.4 mg/kg剂量组各6例,截至2017年2月1日,无剂量限制性毒性反应、心血管毒性反应或死亡发生。最常见的3级不良事件为淋巴细胞计数减少(3例)和中性粒细胞计数减少(2例),4级不良事件为贫血(1例);严重不良事件为发热性中性粒细胞减少、肠穿孔、胆管炎,各1例。23例可评估患者中,6例为HER2低表达,10例(43%)达到客观反应;疾病控制率为91%(21/23)。中位随访时间为6.7个月,90%(9/10)出现客观反应的患者在5.4 mg/kg及以上剂量组。基于此,Ⅱ期研究推荐剂量为5.4 mg/kg或6.4 mg/kg。

  经两种及以上化疗方案难治的或不耐受的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者预后较差,目前指南对这类患者并无明确推荐;一项亚洲地区开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究评价了nivolumab在这类患者中的疗效。493例患者(nivolumab组330例,安慰剂163例)按2:1随机接受每两周、3 mg/kg的nivolumab或安慰剂治疗,两组生存患者的中位随访时间为8.87个月和8.59个月,结果显示,中位OS期为5.26个月对4.14个月(p<0.0001),12个月OS率为26.2%对10.9%;3~4级治疗相关不良事件发生率为10%(34/330)对4%(7/161),治疗相关不良事件导致死亡的发生率为2%(5/330)对1%(2/161)。

  在经治的晚期(ⅢB/Ⅳ期)非小细胞肺癌(NSCLC)中对比nivolumab(3 mg/kg,每两周)和多西他赛(75 mg/m2,每三周)的两项研究——CheckMate017(鳞癌,272例)和CheckMate057(非鳞癌,582例),近期公布了两年随访结果。在鳞状NSCLC中,nivolumab和多西他赛治疗的2年OS率为23%对8%;在非鳞状NSCLC中,nivolumab和多西他赛治疗的2年OS率为29%对16%。死亡风险的相对低减率与之前报告的主要分析相似。Nivolumab组可见持久的治疗反应;在达到2年最低随访年限后,在确定应答的27例鳞状NSCLC患者和56例非鳞状NSCLC患者中分别有10例(37%)和19例(34%)仍持续应答。合并分析显示,nivolumab对多西他赛治疗的死亡风险相对低减率为28%,治疗相关不良事件发生率在nivolumab组更低(68%对88%)。该研究表明,nivolumab给经治的晚期NSCLC患者带来长期的临床获益,且耐受度方面较多西他赛更优。

  药物说明:人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体,目前已获FDA批准的适应证包括黑色素瘤、肺癌、转移性肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部癌、经治的局部晚期或转移性尿路上皮癌、治疗后进展的MSI-H或dMMR转移性结直肠癌、索拉非尼治疗后的肝细胞肝癌。

  一项随机、开放标签的Ⅱ期研究对比了溶瘤病毒联合检查点抑制剂ipilimumab与ipilimumab单药治疗晚期、不可切除的黑色素瘤的疗效。研究纳入198例ⅢB~Ⅳ期不可切除的黑色素瘤患者,若为BRAF野生型则入组前接受不超过一种治疗,若为BRAF突变型则接受不超过两种治疗,病变可测量/可注射,无有症状的自身免疫或临床显著的免疫抑制;按1:1随机给予患者talimogene laherparepvec联合ipilimumab(98例)或ipilimumab单药(100例)治疗。结果显示,38例(39%)联合治疗组和18例(18%)单独治疗组患者出现客观反应(OR 2.9,p=0.002);疗效反应不限于注射部位,52%的联合治疗组患者和23%的单独治疗组患者观察到内脏病变的减少;常见的不良事件包括乏力、寒颤、和腹泻,3级及以上不良事件发生率分别为45%和35%;联合治疗组出现3例致死性不良事件。

  药物说明:一种改变基因结构的疱疹病毒——敲除两个基因和新增一个基因,敲除基因包括一个可关闭个体细胞防御的基因和一个帮助病毒规避免疫系统的基因,新增基因为人GM-CSF基因。T-VEC通过直接注射入黑色素瘤病灶,使肿瘤细胞感染从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。2015年,该药物已在美国和欧洲获批用于治疗黑色素瘤。

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